Quando ci tagliamo un dito o subiamo un intervento chirurgico, il dolore non nasce semplicemente nel cervello. Tutto comincia nelle terminazioni nervose periferiche, dove particolari neuroni chiamati nocicettori rilevano stimoli potenzialmente dannosi e generano impulsi elettrici. Questi segnali viaggiano lungo i nervi verso il midollo spinale e infine raggiungono circuiti cerebrali che contribuiscono all’esperienza dolorosa. Una nuova generazione di farmaci prova a intervenire proprio all’inizio di questo viaggio: bloccare selettivamente la trasmissione periferica senza agire sui recettori oppioidi del cervello. Nel 2025 questa strategia ha raggiunto per la prima volta la pratica clinica negli Stati Uniti.
Il protagonista si chiama NaV1.8
Al centro della storia c’è NaV1.8, un canale del sodio presente soprattutto nei neuroni sensoriali periferici coinvolti nella nocicezione. I canali del sodio funzionano come minuscole porte nella membrana cellulare: quando si aprono, permettono agli ioni di attraversarla e contribuiscono a generare gli impulsi elettrici che trasportano il messaggio doloroso. NaV1.8 è particolarmente interessante perché la sua espressione nel cervello umano è minima o non rilevabile. Bloccarlo selettivamente offre quindi la possibilità di ridurre la trasmissione del dolore senza interferire direttamente con i circuiti cerebrali responsabili degli effetti degli oppioidi.
Suzetrigine ha trasformato l’idea in un farmaco reale
Il passaggio decisivo è arrivato con suzetrigine, commercializzata negli Stati Uniti come Journavx. Nel gennaio 2025 la FDA l’ha approvata per il trattamento del dolore acuto moderato-grave negli adulti, definendola il primo farmaco di una nuova classe di analgesici non oppioidi. La molecola inibisce selettivamente NaV1.8 e ostacola la propagazione dei segnali dolorosi nel sistema nervoso periferico. Non anestetizza completamente una regione come farebbe un anestetico locale: riduce invece la capacità di specifici neuroni nocicettivi di trasmettere efficacemente il loro messaggio.
Gli studi sono partiti dal dolore dopo gli interventi chirurgici
L’approvazione è stata sostenuta da studi clinici che hanno coinvolto pazienti con dolore acuto dopo addominoplastica o intervento per alluce valgo, oltre a uno studio di sicurezza più ampio. Complessivamente, la FDA ha considerato dati provenienti da 2.447 pazienti. Nei due trial controllati, suzetrigine ha prodotto una riduzione del dolore statisticamente superiore al placebo nelle 48 ore successive all’intervento. Nei confronti con idrocodone associato a paracetamolo, tuttavia, il farmaco non ha dimostrato superiorità. La novità principale non consiste quindi nell’avere creato un antidolorifico universalmente più potente, ma nell’aver validato un nuovo meccanismo farmacologico.
Perché evitare il cervello può fare la differenza
Gli oppioidi riducono efficacemente il dolore agendo soprattutto sui recettori oppioidi presenti nel sistema nervoso centrale e in altri tessuti. Questa azione può però accompagnarsi a sedazione, depressione respiratoria, tolleranza, dipendenza e rischio di abuso e overdose. Suzetrigine non attiva quei recettori e agisce invece su un bersaglio periferico. Questo non significa che sia priva di effetti indesiderati o adatta a ogni paziente, ma il suo meccanismo non presenta gli stessi rischi farmacologici caratteristici degli oppioidi. È proprio questa separazione tra analgesia e circuiti centrali della dipendenza a rendere NaV1.8 così interessante.
Il prossimo obiettivo è molto più difficile: il dolore cronico
Qui l’entusiasmo deve lasciare spazio alla prudenza. Dolore acuto e dolore cronico non sono la stessa cosa. Nel dolore persistente possono modificarsi progressivamente nervi periferici, midollo spinale e cervello, producendo meccanismi che non dipendono più soltanto dal segnale iniziale proveniente dai tessuti. Una revisione pubblicata nel settembre 2026 sottolinea che, sebbene alcuni esperimenti sui neuroni umani sostengano il razionale di NaV1.8, le prove disponibili non consentono ancora di stabilire l’efficacia di suzetrigine nelle diverse forme di dolore cronico. Bloccare la periferia potrebbe quindi funzionare molto bene in alcuni contesti e molto meno in altri.
NaV1.8 potrebbe essere soltanto l’inizio
La ricerca sta infatti esplorando numerose altre porte d’ingresso al dolore periferico. Nel 2026 è stata evidenziata, per esempio, la possibilità di intervenire sul recettore MrgprX1, espresso nei neuroni sensoriali dei gangli delle radici dorsali: modulatori sperimentali hanno ridotto comportamenti associati al dolore neuropatico in modelli animali umanizzati. Altri gruppi stanno studiando differenti canali ionici e recettori presenti sui nocicettori. L’obiettivo comune è trovare bersagli abbastanza specifici da ridurre il dolore senza compromettere funzioni essenziali del sistema nervoso centrale. Molte di queste strategie, però, sono ancora nelle fasi precliniche o iniziali dello sviluppo.
Non la fine degli oppioidi, ma l’inizio di una nuova strategia
Parlare di una rivoluzione che renderà presto inutili gli oppioidi sarebbe prematuro. Il dolore comprende condizioni profondamente diverse e difficilmente un solo farmaco potrà sostituire tutte le terapie disponibili. Ma l’approvazione di suzetrigine ha dimostrato qualcosa che per decenni era rimasto soprattutto un obiettivo della ricerca: è possibile ottenere analgesia clinicamente significativa colpendo selettivamente un canale dei neuroni periferici. La nuova frontiera non consiste quindi nel rendere il cervello meno capace di percepire il dolore, ma nel cercare di impedire che alcuni segnali dolorosi acquistino forza lungo il percorso. Intercettare il messaggio alla periferia, prima che diventi esperienza cosciente, potrebbe diventare uno dei principi guida degli antidolorifici del futuro.
