Cancro: Riparazioni difettose del DNA portano disordini nel genoma

Sono stati pubblicati i risultati di alcuni studi del ‘Centro Tedesco per la Ricerca Sul Cancro’ (DKFZ), riguardanti importanti scoperte sulle anomalie delle cellule tumorali. I ricercatori  hanno scoperto la causa dei frequenti eventi catastrofici nel DNA delle cellule tumorali, noti già da alcuni anni. A provocare la frammentazione e l’assemblaggio difettoso del DNA, è l’anomalia in un importante sistema di riparazione del materiale genetico. Le cellule tumorali con questo difetto possono ora essere trattate con dei farmaci specifici.

I difetti nella riparazione del DNA

Gli scienziati del DKFZ hanno già descritto negli anni passati, un modello di danneggiamento nel materiale genetico delle cellule tumorali. Le ricerche si sono concentrate su un tipo particolarmente aggressivo di tumore cerebrale infantile, dove i ricercatori hanno scoperto un caos senza precedenti nel nucleo cellulare. Il DNA all’interno del nucleo si presentava danneggiato in più sezioni di singoli cromosomi e riassemblato in modo errato. Come risultato nel DNA mancavano parti intere di cromosomi, mentre altre erano duplicate o incorporate in maniera errata. Questa disordine cromosomico era diverso da tutti quelli sino ad ora conosciuti nelle cellule tumorali.

Questo disastro genomico è definito con il termine cromotripsi, si verifica in circa il 20-30% di tutti i tumori. Finora era poco chiara la causa scatenante di questo evento. Fino a che, Aurelie Ernst e il suo team al DKFZ, non hanno scoperto che il fallimento di alcuni sistemi di riparazione del DNA è una delle cause della cromotripsi.

Gli studi sulla cromotripsi nei topi

Non è raro che il nostro DNA subisca dei danni, ad esempio dai raggi ultravioletti. Per questo motivo le nostre cellule sono dotate di un notevole numero di meccanismi per la riparazione del genoma danneggiato. Le ricerche, del Team di Aurelie Ernst, si sono concentrate su quello che accade quando uno di questi sistemi non funziona correttamente.

I ricercatori hanno eseguito i test su dei topi in cui il DNA è stato modificato. In questi animali sono stati disattivati i meccanismi di riparazione genomica nelle cellule precursori neuronali.

Come conseguenza di questa mutazione genetica, i topi hanno sviluppato tumori cerebrali maligni (medulloblastomi e gliomi di alto grado) con alta frequenza di cromotripsi.

I ricercatori hanno inoltre scoperto che questo tipo di anomalie sono quasi sempre accompagnate dalla presenza di copie extra dell’oncogene Myc. Questo gene è noto per stimolare notevolmente la crescita cellulare. Come spiegano i ricercatori del DKFZ: “Se la riparazione del DNA è difettosa e Myc stimola comunque la divisione di queste cellule danneggiate, il rischio di caos nel genoma è particolarmente alto”.

Gli studi di Aurelie Ernst dimostrano inoltre che questa connessione tra riparazione difettosa del genoma e caos cromosomico si applica anche ad alcuni tumori nell’essere umano. Ovvero tumori cerebrali, melanomi e cancro al seno. Hanno anche scoperto il coinvolgimento dell’oncogene Myc nei tumori umani.

Una cura per questi tumori

“Il caos cromosomico causato da difetti di riparazione è spaventoso a prima vista”, spiega Aurelie Ernst. Tuttavia, ci sono modi per combattere specificamente le cellule cancerogene che presentano tali anomalie: usando farmaci mirati alla disattivazione dei sistemi di riparazione difettosi. Questo porterà danno genetico alla cellula, ma entro limiti per cui la cellula continuerà a funzionare correttamente, sicuramente meno pericoloso del caos genomico provocato dai sistemi difettosi attivi. I farmaci d’altro canto, non avranno nessun effetto sulle cellule sane che non presentano alterazioni nei sistemi di riparazione del DNA.

Gli inibitori di PARP sono farmaci già esistenti che bloccano un sistema di riparazione del DNA.Partendo da questi si potrebbero sviluppare altre molecole in grado di attaccare altri enzimi riparatori del DNA. Secondo Ernst, “Se l’analisi del genoma tumorale di un paziente presenta evidenza di cromotripsi, il trattamento con inibitori di PARP potrebbe essere una nuova opzione terapeutica in futuro“. Prima però devono essere testati e confermati nelle ricerche precliniche e cliniche.