Un taglio sulla pelle può cicatrizzarsi e un osso fratturato può ricostruirsi, ma quando vengono danneggiati alcuni nervi, soprattutto nel cervello e nel midollo spinale, la situazione cambia radicalmente. I neuroni adulti del sistema nervoso centrale possiedono infatti una capacità molto limitata di rigenerare i propri assoni, i lunghi prolungamenti attraverso cui trasmettono segnali ad altre cellule. Dopo una lesione, l’assone può essere interrotto anche se il corpo del neurone rimane vivo. Il problema diventa allora convincere quella cellula a ricostruire un collegamento che può estendersi per distanze enormi rispetto alle sue dimensioni. Da decenni i neuroscienziati cercano di capire perché questo programma di crescita si spenga così efficacemente nell’età adulta.
L’assone deve ricostruire una gigantesca autostrada cellulare
Un assone non è semplicemente un filo passivo. Al suo interno esiste un sofisticato sistema di trasporto che movimenta proteine, membrane, mitocondri e altre strutture indispensabili alla sopravvivenza. Per rigenerarlo, il neurone deve produrre nuovi materiali e trasportarli fino all’estremità lesionata, dove dovrebbe formarsi un cono di crescita capace di avanzare attraverso i tessuti. Durante lo sviluppo embrionale questo meccanismo funziona straordinariamente bene. Nel sistema nervoso adulto, invece, molti neuroni riducono l’attività dei programmi genetici che favoriscono la crescita. Dopo un trauma devono quindi riattivare una sorta di modalità biologica che normalmente non utilizzano più.
Il problema non è soltanto ciò che circonda il neurone
Per molto tempo una parte importante della ricerca si è concentrata sull’ambiente esterno alla cellula. Dopo una lesione del sistema nervoso centrale possono formarsi cicatrici e barriere molecolari che ostacolano la ricrescita. Anche componenti associate alla mielina possono inviare segnali inibitori agli assoni. Ma questo spiega soltanto una parte del problema. Esperimenti condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che, anche quando alcuni ostacoli esterni vengono ridotti, molti neuroni adulti continuano a rigenerarsi con estrema difficoltà. Significa che esiste anche un potente freno interno alla cellula, legato al metabolismo, all’espressione dei geni e alla capacità di costruire nuovo materiale.
Energia e mitocondri diventano fondamentali
Ricostruire un assone richiede enormi quantità di energia. Ed è qui che entrano in gioco i mitocondri, gli organelli cellulari responsabili di gran parte della produzione energetica. Un assone può essere lungo migliaia di volte il diametro del corpo del neurone: non basta quindi produrre energia vicino al nucleo, bisogna distribuirla nei punti in cui serve. Dopo una lesione, il trasporto e il funzionamento dei mitocondri possono diventare insufficienti proprio mentre la richiesta energetica aumenta. Diverse linee di ricerca stanno mostrando che migliorare la disponibilità e il movimento dei mitocondri verso l’assone lesionato può favorire la ricrescita in modelli sperimentali.
Con l’età si perde parte della capacità di ricrescere
Esiste inoltre un paradosso fondamentale: i neuroni sanno costruire assoni, perché lo fanno durante lo sviluppo. È con la maturazione che questa capacità viene progressivamente limitata. Cambiano l’espressione dei geni, l’organizzazione del citoscheletro e numerose vie di segnalazione intracellulare. Tra quelle maggiormente studiate ci sono i sistemi PTEN-mTOR e JAK-STAT, capaci di influenzare la crescita neuronale. In diversi modelli animali, modificare sperimentalmente alcuni di questi freni può aumentare la rigenerazione. Ma una crescita incontrollata non sarebbe necessariamente positiva: gli stessi circuiti molecolari partecipano a numerose altre funzioni cellulari e devono essere manipolati con grande precisione.
Ricrescere non basta: bisogna trovare la destinazione corretta
Anche riuscendo a far ripartire un assone, rimane un secondo problema: dove deve andare? Nel sistema nervoso, miliardi di connessioni formano circuiti estremamente precisi. Un assone rigenerato dovrebbe attraversare il tessuto, raggiungere il bersaglio appropriato e formare sinapsi funzionali. Durante lo sviluppo, numerosi segnali chimici guidano questi percorsi; nell’adulto parte di quella segnaletica è assente o profondamente modificata. Una rigenerazione disordinata potrebbe quindi non restituire la funzione perduta e, in alcuni casi, produrre connessioni indesiderate. Per questo la medicina rigenerativa deve risolvere contemporaneamente crescita, orientamento e riconnessione funzionale.
Sistema centrale e nervi periferici non sono uguali
Dire che “i nervi non guariscono” è inoltre una semplificazione. I nervi periferici, quelli che collegano cervello e midollo spinale a muscoli, pelle e organi, possiedono una capacità di rigenerazione decisamente maggiore rispetto agli assoni del sistema nervoso centrale. Dopo una lesione periferica, le cellule di Schwann contribuiscono a creare un ambiente favorevole alla ricrescita, anche se il recupero può essere lento e incompleto, soprattutto quando la distanza da percorrere è grande. Nel cervello, nel midollo spinale e nel nervo ottico, invece, la combinazione di ridotta capacità intrinseca di crescita e ambiente inibitorio rende la rigenerazione molto più difficile. Capire questa differenza è uno dei principali obiettivi della ricerca.
Una scoperta può aprire la strada, ma la terapia è ancora lontana
La prospettiva più promettente consiste quindi nel rimuovere più freni contemporaneamente: riattivare i programmi genetici di crescita, fornire energia all’assone, modificare l’ambiente della lesione e guidare le nuove fibre verso il bersaglio corretto. In modelli cellulari e animali alcune combinazioni hanno già prodotto una rigenerazione che un tempo sembrava impossibile. Ma la distanza tra questi risultati e una terapia capace di riparare in sicurezza un midollo spinale o un nervo ottico umano rimane considerevole. Molte evidenze sono ancora precliniche e non dimostrano che sia già possibile ripristinare connessioni nervose complesse nelle persone. La vera conquista, però, è aver capito che un nervo danneggiato non è necessariamente incapace di ricrescere: è trattenuto da una serie di freni biologici che la scienza sta iniziando, uno dopo l’altro, a identificare.
