Lupus, sclerosi multipla, tiroidite di Hashimoto e artrite reumatoide hanno caratteristiche molto diverse, ma condividono un elemento: il sistema immunitario riconosce erroneamente come estranei componenti dell’organismo e li attacca. Un altro tratto accomuna numerose malattie autoimmuni: sono decisamente più frequenti nelle donne. Nel complesso, circa quattro persone su cinque affette da patologie autoimmuni sono di sesso femminile, anche se il rapporto varia enormemente a seconda della malattia. Nel lupus eritematoso sistemico, per esempio, le donne rappresentano circa il 90% dei pazienti. Capire perché questa differenza esista è diventato uno dei grandi interrogativi dell’immunologia moderna.
Le donne possiedono generalmente risposte immunitarie più forti
Una delle spiegazioni parte da un apparente vantaggio biologico. In media, il sistema immunitario femminile produce risposte più robuste contro diversi agenti infettivi e può sviluppare risposte anticorpali più intense dopo alcune vaccinazioni. Una maggiore reattività può però avere un prezzo: un sistema particolarmente pronto a riconoscere e combattere una minaccia deve anche riuscire a distinguere perfettamente ciò che appartiene all’organismo. Quando i meccanismi di tolleranza immunologica si alterano, una risposta potente può favorire l’autoimmunità. Questa differenza non è determinata da un unico interruttore, ma dall’interazione tra geni, ormoni, cellule immunitarie e ambiente.
Il cromosoma X è uno dei principali sospettati
Le donne possiedono normalmente due cromosomi X, mentre gli uomini ne hanno uno. Per evitare una doppia dose di migliaia di prodotti genetici, nelle cellule femminili uno dei due X viene in gran parte inattivato. Il processo, tuttavia, non è assoluto: alcuni geni sfuggono all’inattivazione e possono essere espressi da entrambi i cromosomi. Molti geni presenti sull’X hanno funzioni immunitarie. Un’espressione maggiore di alcune di queste molecole potrebbe quindi contribuire alla maggiore predisposizione femminile all’autoimmunità, anche se il quadro varia tra tessuti, individui e differenti patologie.
Una molecola chiamata Xist ha aperto una nuova pista
Particolare attenzione ha attirato Xist, una lunga molecola di RNA indispensabile per silenziare uno dei due cromosomi X. Uno studio pubblicato su Cell ha mostrato nei topi che il complesso molecolare formato da Xist può legarsi a numerose proteine già note come bersagli di autoanticorpi. Quando i ricercatori hanno indotto l’espressione di Xist nei maschi geneticamente predisposti, gli animali sono diventati più suscettibili a una condizione simile al lupus. Il risultato non significa che Xist sia “la causa” delle malattie autoimmuni femminili, ma offre un possibile meccanismo attraverso il quale il secondo cromosoma X potrebbe contribuire al rischio.
Anche gli estrogeni modificano le difese immunitarie
Gli ormoni sessuali rappresentano un altro pezzo del puzzle. Gli estrogeni possono influenzare attività e sopravvivenza di linfociti B e T, produzione di anticorpi e rilascio di molecole infiammatorie. L’effetto, però, non è semplicemente “più estrogeni uguale più autoimmunità”: dipende dalla concentrazione dell’ormone, dal tipo di cellula e dalla malattia considerata. Anche progesterone e androgeni partecipano alla regolazione immunitaria. Proprio questa complessità potrebbe contribuire a spiegare perché alcune patologie autoimmuni cambino comportamento durante pubertà, gravidanza, periodo successivo al parto o menopausa.
La gravidanza mostra quanto sia delicato l’equilibrio
La gravidanza costituisce un vero esperimento naturale di immunologia. Il sistema immunitario materno deve tollerare il feto, geneticamente diverso dalla madre, senza perdere la capacità di difendersi dalle infezioni. Per riuscirci, l’equilibrio tra diverse popolazioni immunitarie cambia profondamente. Queste modificazioni possono avere effetti differenti sulle malattie autoimmuni: l’artrite reumatoide, per esempio, può migliorare durante la gravidanza e riacutizzarsi dopo il parto, mentre altre condizioni possono seguire traiettorie diverse. Ciò dimostra che l’autoimmunità non dipende semplicemente dal fatto di possedere difese “troppo forti”, ma da come vengono regolate.
Genetica, infezioni e ambiente completano il quadro
Essere donna, naturalmente, non è sufficiente per sviluppare una malattia autoimmune. Occorre considerare predisposizione genetica e numerosi possibili fattori ambientali. Infezioni, fumo, esposizioni professionali, farmaci e composizione del microbiota sono studiati per il loro possibile contributo a specifiche patologie. Anche il fatto che le malattie autoimmuni siano estremamente diverse impedisce di cercare una spiegazione universale: la predominanza femminile è fortissima nel lupus e nella sindrome di Sjögren, meno marcata in altre condizioni, mentre alcune malattie immunomediate mostrano rapporti differenti. Probabilmente esistono quindi più meccanismi che convergono verso lo stesso risultato epidemiologico.
Capire la differenza potrebbe portare a nuove terapie
La domanda “perché soprattutto le donne?” non riguarda soltanto una curiosità statistica. Individuare i meccanismi responsabili potrebbe permettere di trovare nuovi bersagli terapeutici. Se alcuni geni sfuggiti all’inattivazione dell’X, specifiche vie ormonali o molecole associate a Xist contribuiscono alla perdita della tolleranza immunologica, in futuro potrebbe essere possibile intervenire selettivamente su questi processi senza indebolire l’intero sistema immunitario. Per ora non esiste un’unica spiegazione: cromosomi, ormoni, genetica e ambiente sembrano agire insieme. Il paradosso è affascinante: alcuni dei meccanismi che rendono particolarmente efficiente la risposta immunitaria femminile potrebbero essere gli stessi che, in determinate circostanze, aumentano il rischio che le difese si rivolgano contro l’organismo che dovrebbero proteggere.
