Come può lo stesso “interruttore” biologico favorire la perdita di peso sia quando viene acceso sia quando viene spento? È una domanda che da tempo accompagna lo sviluppo di alcuni dei più promettenti farmaci contro l’obesità. Ora uno studio dell’Università di Cambridge, pubblicato su Nature Metabolism, offre una possibile soluzione. Il protagonista è il recettore GIPR, bersaglio dell’ormone GIP. Gli esperimenti sui topi indicano che attivare oppure bloccare questo recettore può ridurre l’assunzione di cibo attraverso circuiti cerebrali differenti. Il segreto, quindi, non starebbe soltanto nell’interruttore, ma soprattutto nel punto del cervello in cui viene azionato.
Il mistero dei nuovi farmaci dimagranti
Il paradosso è diventato particolarmente evidente con la nuova generazione di farmaci anti-obesità. Tirzepatide, principio attivo di Mounjaro e Zepbound, stimola sia il recettore GLP-1 sia il GIPR. Altri medicinali sperimentali seguono invece la strategia apparentemente opposta: MariTide combina l’attivazione del GLP-1R con il blocco del GIPR. Eppure entrambe le strategie possono favorire una significativa perdita di peso. Questa contraddizione aveva fatto ipotizzare numerosi meccanismi; la nuova ricerca suggerisce che agonisti e antagonisti raggiungano risultati simili percorrendo strade neurologiche diverse.
Gli scienziati hanno modificato il cervello dei topi
Per capire cosa accadesse, i ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati, eliminando selettivamente il GIPR da specifiche regioni cerebrali. In alcuni animali il recettore mancava nel tronco encefalico, coinvolto nella regolazione dell’appetito e della nausea; in altri era stato eliminato dall’ipotalamo, uno dei principali centri di controllo della fame e del peso corporeo. Gli animali sono stati quindi trattati con agonisti o antagonisti del GIPR, anche in combinazione con farmaci GLP-1. I ricercatori hanno misurato consumo di cibo, peso, massa grassa, controllo del glucosio e attività cerebrale.
Accendere l’interruttore nel tronco encefalico
Il primo meccanismo è quello dell’attivazione del GIPR. Gli esperimenti hanno mostrato che gli agonisti dipendono dai recettori presenti nel tronco encefalico per ridurre l’assunzione di cibo. Stimolando questa popolazione di recettori vengono reclutati circuiti capaci di aumentare la sazietà e favorire la diminuzione del peso. Questo aiuta a spiegare perché l’attivazione del GIPR possa potenziare farmaci basati sul GLP-1. Una recente revisione indica inoltre che l’agonismo GIPR potrebbe contribuire alla termogenesi e attenuare alcuni effetti avversivi provocati dai GLP-1.
Spegnere lo stesso interruttore nell’ipotalamo
La sorpresa arriva quando il GIPR viene invece bloccato. In questo caso il meccanismo fondamentale sembra trovarsi nell’ipotalamo. Secondo gli esperimenti, l’antagonismo del recettore rimuove una sorta di “freno” che normalmente limita la capacità di altri circuiti cerebrali di rispondere ai segnali di sazietà. Il risultato finale può essere ancora una volta una riduzione dell’alimentazione e del peso. È quindi la posizione del recettore a risolvere l’apparente contraddizione: accenderlo in una regione e bloccarlo in un’altra può condurre verso lo stesso risultato metabolico.
Non esiste un unico centro della fame
La scoperta mostra quanto sia riduttivo immaginare il cervello come dotato di un singolo interruttore della fame. Il comportamento alimentare emerge dall’interazione di numerose popolazioni neuronali distribuite tra ipotalamo, tronco encefalico e circuiti della ricompensa. Uno stesso recettore può quindi svolgere funzioni differenti a seconda delle cellule sulle quali si trova. Questo principio potrebbe spiegare perché farmaci apparentemente contraddittori riescano entrambi a funzionare e perché gli effetti di una molecola non possano essere previsti semplicemente stabilendo se “accende” o “spegne” un determinato bersaglio.
La scoperta potrebbe migliorare i farmaci anti-obesità
Comprendere questi circuiti potrebbe consentire di progettare terapie più precise. Il blocco del GIPR, per esempio, negli esperimenti ha potenziato anche gli effetti di farmaci che agiscono sul recettore dell’amilina, suggerendo che gli antagonisti potrebbero essere combinati con differenti classi di medicinali. L’obiettivo della ricerca è ottenere una maggiore perdita di peso riducendo contemporaneamente effetti collaterali come nausea e vomito, che possono limitare la tollerabilità delle terapie incretiniche. Il paradosso del GIPR potrebbe quindi trasformarsi in un’opportunità farmacologica.
Per ora la prova arriva soprattutto dai topi
La cautela resta fondamentale. Il nuovo studio ha chiarito il meccanismo attraverso modelli murini e non dimostra ancora che i circuiti funzionino esattamente nello stesso modo nell’essere umano. Saranno necessari ulteriori studi per identificare con precisione le popolazioni neuronali coinvolte e verificare quanto questi risultati siano trasferibili alla pratica clinica. La scoperta cambia però il modo di interpretare uno dei principali enigmi della farmacologia dell’obesità: due strategie opposte non sono necessariamente contraddittorie quando agiscono in punti diversi di una rete complessa. Nel controllo del peso corporeo, insomma, non conta soltanto quale interruttore viene premuto, ma anche dove si trova nel cervello.
