La scorsa settimana i ricercatori hanno pubblicato i risultati di uno studio che ha suggerito come hanno utilizzato l’editing genetico CRISPR per ampliare la popolazione di cellule immunitarie dopo aver avuto il cancro. Il processo è stato breve e le cellule immunitarie riprogrammate non erano particolarmente efficaci contro il cancro.
Tuttavia è probabile che la tecnologia, o qualcosa di simile, venga utilizzata in ulteriori tentativi di attaccare il cancro e potenzialmente curare una varietà di malattie. Quindi, il processo offre una buona opportunità per esaminare e spiegare cosa è stato fatto e perché. Ma possiamo benissimo leggere tra le righe che ci sono molte cose da capire tra le cose che sono successe.
Cancro, come l’editing genetico CRISPR possa offrire cellule immunitarie
Come sappiamo bene i tumori e il sistema immunitario hanno una relazione complicata. Quest’ultimo sembrerebbe eliminare molti tumori prima che questi diventino un problema. Le persone che assumono farmaci immunosoppressori sperimentano una maggiore incidenza di cancro perché questa funzione è inibita. E, anche una volta che i tumori si sono stabiliti, c’è spesso una risposta immunitaria al cancro. Purtroppo però le cellule tumorali sono in grado di eludere la risposta immunitaria, consentendo di continuare a crescere. Esistono due modi principali in cui queste interazioni sono state prese di mira dalle terapie antitumorali. Un approccio, Nobel nel 2018, prevede l’inibizione delle proteine che consentono ai tumori di dire al sistema immunitario di fare marcia indietro.
Questi farmaci ripristinano l’attacco immunitario e possono aiutare a eliminare alcuni tipi di cancro. Lo stesso Nobel ha suggerito mezzi alternativi per aumentare la risposta immunitaria, ossia offrire cellule immunitarie che attaccano il cancro. L’approccio, genericamente definito terapia CAR-T, prevede il prelievo di cellule immunitarie dal paziente, la loro riprogrammazione per attaccare un tumore, la crescita di un gran numero di cellule riprogrammate in coltura e infine il loro reinserimento nel paziente. Questo approccio ha avuto molto successo ed è stato approvato dall’FDA.
La chiave per riprogrammare le cellule T per attaccare i tumori comporta il dirottamento del sistema che queste cellule immunitarie utilizzano normalmente per attaccare le cellule infette o estranee. Le cellule T producono un complesso di proteine chiamato T Cell Receptor (TCR) che riconosce quando altre cellule stanno producendo proteine insolite a causa della presenza di un agente patogeno o di mutazioni. Il complesso di proteine ha due parti: una porzione costante che è identica in tutte le cellule T e le collega alle reti di segnalazione all’interno della cellula, e un’area variabile che è diversa nelle diverse cellule e aiuta a riconoscere le proteine insolite.
Il processo potrebbe essere utilizzato per curare altre malattie
Quando la parte variabile di un TCR riconosce una proteina insolita, attiva le reti di segnalazione della cellula T, innescando risposte che possono includere l’uccisione della cellula. Le cellule con questo TCR sostitutivo riconosceranno tutte le cellule tumorali e contribuiranno a innescare un assalto immunitario generale ai tumori. E, contro una varietà di tumori, funziona. Ma non funziona per ogni paziente o tipo di cancro, in parte perché non è sempre ovvio quale proteina mirare alle cellule tumorali quando si sostituisce la regione variabile. La sperimentazione clinica ha deciso di lasciare che il sistema immunitario facesse il lavoro per noi identificando le cellule T specifiche del tumore.
I ricercatori hanno iniziato sequenziando il DNA di ogni gene codificante proteine nelle cellule tumorali, identificando quelli con mutazioni che hanno cambiato la proteina. È stato identificato un insieme di ben 350 proteine mutanti per paziente. Queste proteine sono state utilizzate come esca per estrarre le cellule T dal sangue in grado di riconoscere le proteine mutanti sul tumore. Questo è finalmente il punto in cui entra in gioco CRISPR. CRISPR è un sistema enzimatico/RNA che può effettuare tagli in specifiche sequenze di DNA. Questo danno può quindi essere riparato utilizzando il DNA correlato, consentendo lo scambio di nuove sequenze. Questo editing genetico è stato utilizzato su un’ampia popolazione di cellule T per sostituire le sequenze TCR variabili con quelle che prenderanno di mira il tumore.
Le cellule T riconoscono le proteine mutanti del tumore
Una volta isolati quelli in grado di riconoscere il tumore, sono stati cresciuti in numero ancora maggiore e poi rimessi nei pazienti da cui avevano avuto origine. Il processo era solo per test di sicurezza e le persone hanno ricevuto dosi diverse delle cellule T modificate, quindi è difficile dire troppo sull’efficacia. Ma cinque dei 16 pazienti hanno visto i loro tumori smettere di progredire, mentre il resto non ha visto alcun cambiamento nella malattia. Poiché le cellule T sono già utilizzate per la terapia CAR-T, l’unica vera domanda è se l’editing in una normale versione TCR sia più efficace di alcuni dei metodi già utilizzati nelle terapie CAR-T. Questo è qualcosa che richiederà una serie di prove aggiuntive prima di avere una risposta.
Ma ci sono molte cose oltre alle terapie antitumorali che potrebbero potenzialmente trarre beneficio da un editing genetico di questo tipo. Potrebbe essere possibile usarlo per ingegnerizzare le cellule T che non possono essere infettate dall’HIV, o altre cellule del sangue che correggono i problemi metabolici.
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